Университет был основан 1 октября 1946 года. Первоначально в нем обучалось 320 студентов на 5 факультетах: физико-математическом, геологии и педологии, истории и филологии, биологии, химии. На 12 кафедрах работали 35 преподавателей. Макарий Раду и Михаил Павлов были одними из основателей университета.
В 1969 году Государственный университет Республики Молдова вступил в Международную ассоциацию университетов в качестве полномочного члена. Престиж Университета на международной арене также укрепили 14 выдающихся деятелей науки и культуры из 9 стран мира, которым было присвоено звание Doctor Honoris Causa USM. Государственный университет Республики Молдова заключил более 60 договоров о сотрудничестве в области образования и науки с университетскими центрами в 25 странах. В Университете обучались молодые люди из примерно 80 стран мира.
С годами были созданы факультеты и структуры, отличные от первоначальных:
Экономический факультет (1953, 2002);
Юридический факультет и факультет инженерии и технологии (1959);
Факультет иностранных языков и литератур (1964);
Факультет для обучения иностранных студентов (1967);
Вычислительный (1973);
Факультет журналистики (1980);
Центральная университетская библиотека и факультет философии и психологии (1994);
Факультет политических наук (1995).