Universitatea a fost fondată la 1 octombrie 1946. Inițial, avusese 320 de studenți înscriși la 5 facultăți: Fizică și Matematică, Geologie și Pedologie, Istorie și Filologie, Biologie, Chimie. În cadrul celor 12 catedre activau 35 cadre didactice. Printre inițiatorii fondării universității se numărau Macarie Radu și Mihail Pavlov.
În 1969, Universitatea de Stat din Republica Moldova a aderat la Asociația Internațională a Universităților ca membru plenipotențiar. Prestigiul USM pe arena internațională a fost consolidat și de cei 14 oameni iluștri de știință și cultură din 9 țări ale lumii, cărora li s-a conferit titlul de Doctor Honoris Causa al USM. Universitatea de Stat din Republica Moldova a încheiat peste 60 de acorduri de cooperare în domeniul învățământului și științei cu centre universitare din 25 de țări. La USM și-au făcut studiile tineri din circa 80 de țări ale lumii.
Pe parcursul anilor au fost înființate și alte facultăți și structuri decât cele inițiale:
Facultatea de Economie (1953, 2002);
Facultatea de Drept și Facultatea de Inginerie și Tehnică (1959);
Facultatea de Limbi și Literaturi Străine (1964);
Facultatea pentru instruirea studenților străini (1967);
Centrul de Calcul (1973);
Facultatea de Jurnalism (1980);
Biblioteca Centrală Universitară și Facultatea de Filozofie și Psihologie (1994);
Facultatea de Științe Politice (1995).